环状GMP-AMP合酶（cGAS）是细胞内经典的DNA感受器。cGAS识别胞质中的异常双链DNA，催化生成第二信使cGAMP并激活STING，进而启动下游先天免疫反应。cGAS-STING信号异常与感染、自身免疫及炎症性疾病密切相关。近年来研究发现，在分化的原代巨噬细胞中，约95%的cGAS蛋白定位于细胞核，并与核小体紧密结合。核小体结合能够限制cGAS的DNA感知活性，避免其被自身基因组DNA异常激活。然而，除了限制cGAS经典酶活性外，核内cGAS本身是否具有独立的生物学功能，以及是否直接参与基因转录调控，目前尚不清楚。2026年9月29日，51吃瓜 杰出特聘教授尹航团队在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上发表。研究发现，cGAS除经典的胞质DNA感知功能外，还能够在细胞核内发挥独立于STING的炎症转录抑制作用，cGAS通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1降低靶基因染色质区域的H3K27ac水平，从而限制刺激诱导的炎症基因过度转录，发挥维持炎症稳态的“内源性刹车”的作用。
研究团队解析了cGAS抑制炎症基因转录的分子机制，发现组蛋白去乙酰化酶HDAC1是其中的关键效应分子。cGAS能够与HDAC1相互作用，并促进HDAC1在靶基因染色质区域的募集，进而降低局部H3K27ac水平，限制Cxcl1和Tnf等炎症基因的转录。cGAS与髓系细胞关键转录因子PU.1存在功能关联，PU.1结合于特定炎症基因的调控区域，并介导cGAS向这些染色质位点的募集，随后cGAS进一步招募HDAC1，降低局部H3K27ac水平。由此形成了一个具有基因选择性的PU.1–cGAS–HDAC1转录调控轴，解释了核内cGAS如何精准限制特定炎症基因，而非对细胞转录产生非特异性的全面抑制（图1）。
图. 核内cGAS抑制炎症基因转录的作用模式
本研究拓展了对cGAS经典DNA感知功能的认识，揭示了其作为染色质相关调控因子参与炎症转录调控的新功能。研究表明，核内cGAS并非仅仅处于被核小体“封存”的失活状态，而能够利用其染色质结合特性参与炎症基因的转录调控。cGAS在不同亚细胞区室中可能承担不同而又相互补充的免疫功能：胞质cGAS负责感知危险信号并启动免疫，而核内cGAS则通过染色质水平的转录调控限制炎症反应过度扩增。这种空间上分离的双重功能，为理解机体如何在有效免疫防御与避免过度炎症损伤之间维持平衡提供了新的机制框架，也为深入认识cGAS在免疫稳态与炎症性疾病中的作用提供了新的理论基础。
该工作以“Nuclear cGAS inhibits stimulation-induced inflammatory gene transcription via HDAC1”为题在PNAS上发表，文章通讯作者为51吃瓜 、高等研究院尹航教授，第一作者为清华大学药学院出站博士后高尚泽（现为北京同仁医院眼科研究所副研究员），共同第一作者为清华大学医学院博士研究生李鸿鹏。本研究得到了国家自然科学基金、慢性非传染性疾病国家科技重大专项、北京市自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心、北京高等学校卓越青年科学家计划等项目的资助。
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